疾病介绍
X连锁慢性肉芽肿病（X-linkedchronicgranulomatousdisease，X-CGD）是慢性肉芽肿病（Chronicgranulomatousdisease，CGD）的一种X连锁遗传亚型。CGD是一种非常罕见的原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiency，PID），是由于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide-adeninedinucleotide，NADPH，又称还原型辅酶Ⅱ）氧化酶缺陷，导致吞噬细胞不能杀伤过氧化物酶阳性细菌与真菌，从而引起反复而严重的感染，过度的炎症反应逐渐形成肉芽肿；病死率较高。欧美统计数据显示CGD的发病率为1/~1/[1]，国内尚无确切的统计数据。CGD的遗传方式主要包括X-连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传，其中以X-连锁隐性遗传最为常见，约占CGD的60%~70％[2]。
致病基因简介
慢性肉芽肿是一种吞噬细胞功能缺陷病。正常情况下，吞噬细胞在吞噬异物或受刺激活化时，短时间内产生过氧化物，耗氧量显著增加，即发生“呼吸暴发”，是吞噬细胞发挥杀菌作用的重要机制之一[3]。编码NADPH酶的基因突变导致该酶某些成分缺失或减少，不能产生超氧化物，严重损伤吞噬细胞杀伤微生物的能力，导致细菌和真菌易感[4]。NADPH氧化酶由5个蛋白亚单位组成[5]：gp91-phox和p22-phox位于细胞质膜及特异颗粒膜，组成细胞色素b异源二聚体（又被称为b-），分别由CYBB和CYBA编码；p47-phox、p67-phox和p40-phox，为包浆蛋白，当多形核细胞活化时可以与细胞色素结合，编码基因分别为NCF1、NCF2以及NCF4基因。
▲图NADPH氧化酶复合物的激活[6]
X-CGD为CYBB基因突变所致，该基因位于Xp21.1，全长约33kb，包含13个外显子，氨基酸数量为个。据HGMD网站报道，目前已发现CYBB基因突变余种，其中以错义突变最多见，同时61%的突变发生在N端结构域，可能与血红素结合及p22-phox相互作用有关[7]。CYBB突变表现出很强的异质性，没有明显的突变热点。
根据gp91-phox蛋白表达与否，X-CGD可以分为三种亚型：
1
X：
gp91-phox表达缺失，NADPH活性完全丧失，检测不到超氧化物，临床症状较重，占X-CGD的大多数；
2
X91-：
gp91-phox部分表达，约为正常水平的1%-25%，吞噬细胞可产生部分超氧化物，临床症状较X轻，发病较晚，约占X-CGD的10%；
3
X91+：
gp91-phox表达正常或接近正常，但NADPH活性却基本缺失，只有极少数发生。
临床表现
X-CGD为男性患病，女性携带者一般无临床症状，偶见由于X染色体失活所致女性患病报道[8]。多数于幼儿时期发病，绝大部分是10岁内，少数在青春期或成年后才出现病症。
CYBB基因不同突变位点所致的临床表型不同，反复、严重、持久、难治的感染是本病的突出表现，尤其是在出生后的第一年内，如反复呼吸道感染、淋巴结炎、骨髓炎、肝脓肿、皮肤脓肿或者蜂窝织炎等，肺部病变多见。也可表现为全身性感染，如败血症、脓*血症、脑膜炎和骨关节炎等。易感染的病原体分别为金*色葡萄球菌、黏质沙雷菌、诺卡尔菌属、洋葱伯霍尔德杆菌和烟曲霉菌[9]。在原发性免疫缺陷疾病中，CGD患儿肺部最易合并曲霉菌感染，也是引起患儿死亡的主要原因，患儿可无明显发热、咳嗽等症状，病情恶化时出现高热、咳嗽，甚至咯血，影像学特点是多发结节影及团块影，多为慢性感染，因而空洞及晕轮征较急性感染少见[10]。
过度活跃的炎症反应形成的肉芽肿为其典型特征，可见于皮肤、胃肠道及泌尿道等。胃肠道肉芽肿可见于整个消化道，易引起消化道梗阻，结肠炎，顽固性呕吐；泌尿系肉芽肿可引起泌尿生殖道阻塞及血尿。
此外，X-CGD患者易合并结核感染。卡介苗接种可引起严重局部反应甚至结核播散，患者应禁忌接种卡介苗，有可疑家族史者，新生儿应暂缓接种卡介苗，待解除怀疑后在考虑接种。
诊断与治疗
对于出生后反复感染、生长发育落后，皮肤黏膜、胃肠道等部位形成肉芽肿，卡疤不易愈合等情况，均应高度怀疑CGD，及时就医，通过免疫学检测及基因序列分析检测可明确诊断，目前呼吸爆发试验是确诊的主要手段。
X-CGD治疗主要是预防性抗细菌及真菌感染，包括使用预防性抗生素，如甲氧苄啶和磺胺甲恶唑来防止细菌感染，以及使用伊曲康唑以防止真菌感染，此外，干扰素γ也可用于预防感染。造血干细胞移植治疗是目前唯一治愈X-CGD的根本方法[11]。基因治疗的成功率仍较低，其长期有效性及安全性尚有待观察。
案例分享
01
临床信息
患儿小千，男，5岁，为第一胎，1月时因反复发热、咳嗽等而入院检查，临床诊断为慢性肉芽肿患者。家系经基因检测，发现患儿CYBB基因c.CT纯合突变，母亲为c.CT杂合突变，而父亲未检测到相关变异。小千父母在孕育二胎时，经产前诊断发现胎儿携带与患儿小千相同基因变异，遂终止妊娠。现该夫妇希望借助PGT-M技术阻断致病基因在家族内的传递，避免生育患病宝宝。
02
遗传咨询
女方：临床表型正常，CYBB基因EX5:c.CT，p.ArgXHet；
男方：未见异常；
先证者：X-CGD确诊患者，CYBB基因EX5:c.CT，p.ArgXHemi。
03
基本信息
变异相关信息：
女方CYBB基因携带一杂合变异：EX5:c.CT，该变异为致病性变异。CYBB基因是X-连锁慢性肉芽肿病（OMIMID：）的致病基因，呈X连锁隐性遗传，夫妇二人再次自然妊娠，下一代男孩有50%概率遗传到该变异而致病，女孩有50%概率为该致病变异的携带者。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有X-连锁慢性肉芽肿病为目的的PGT-M检测。
PGT-M检测及单体型结果详情
●检测样本
检测男女双方、夫妇之子以及胚胎6个。
●PGT-M检测结果
注：F1表示男方正常染色体；M0表示女方风险染色体，M1表示女方正常染色体。
●结果说明
检测结果提示，胚胎3、4、5、6均未遗传女方的风险染色体，且染色体拷贝数检测无异常，可优先考虑移植。
●临床结局
最终经过综合考虑，PGT-M夫妇选择移植胚胎5，成功妊娠，后续结果正在随访中。
●单体型结果图示
注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询嘉宝仁和工作人员。
后
记
PID是一类由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的一组可遗传的疾病，常发生在婴幼儿中，出现反复感染，严重威胁生命。在五种PID类型中，单纯免疫球蛋白或抗体缺陷占50％，细胞免疫缺陷占10％，联合免疫缺陷占20％，吞噬细胞缺陷占18％，而补体缺陷占2％。本案例中的X-CGD即属于吞噬细胞缺陷。由于PID多数为单基因缺陷，因此，该类疾病的治疗首先要从发病根源出发，找到致病基因及突变类型，进行对症治疗，同时，明确致病基因也为优生优育提供了遗传咨询的依据，可针对性选择PGT-M及对高危孕妇及时行产前诊断，预防此类疾病的发生。
拓展阅读
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-09-03
参考文献
[1]WinkelsteinJA,MarinoMC,JohnstonRBJr,etal.Chronicgranulomatousdisease.Reportonanationalregistryofpatients[J].Medecine(Baltimore),,79(3):-.
[2]RoosD,KuijperTW,CumutteJT.Primaryimmunodeficiencydiseases:chronicgranulomatousdisease[M].2ndEd.NewYork:OxfordUniversityPress,:-.
[3]HendersonLM,ChappellJB,JonesOT.ThesuperoxidegeneratingNADPHoxidaseofhumanneutrophilsiselectrogenicandassociatedwithanH+channel[J].BiochemJ,,(2):-.
[4]DinauerMC,OrkinSH.Chronicgranulomatousdisease[J].AnnuRevMed,,43:-.
[5]ZhaoJ,MaJ,DengY,etal.AmissensevariantinNCF1isassociatedwithsusceptibilitytomultipleautoimmunediseases[J].NatGenent,,49(3):-.
[6]Assari,T.ChronicGranulomatousDisease;fundamentalstagesinourunderstandingofCGD[J].MedImmunol,,5:4.
[7]TomsenIP,SmithMA,HollandSM,etal.A