01
研究背景
●创伤性脑损伤(TBI)是一种常见的神经外科疾病，其临床表型取决于损伤的严重程度和部位。部分TBI患者出现不可控的颅内压升高(ICP)，常见的外科治疗选择是去骨瓣减压术(DC)。摘除的骨瓣可以储存在腹部皮下或专门的冷藏设备，或丢弃。
●在急性脑肿胀消退后，进行颅骨修补术以恢复颅骨和脑脊液动力学的完整性。它也是恢复病人的社会心理功能和进行后续康复的重要因素。根据患者因素和外科医生的偏好，可以使用自体骨瓣重建颅骨，或者使用合成材料，如聚醚醚酮(PEEK)和钛。不同的颅骨修补术材料的益处和风险是正在研究的领域。另一个可能与并发症相关的变量是去骨瓣到颅骨修补术的间隔时间。
●癫痫发作是颅骨修补术公认的并发症。虽然已知创伤性脑损伤本身会导致一些患者癫痫，但越来越多的证据表明，颅骨修补术也会导致新的癫痫发作。一些患者可能会发展为癫痫状态，这是一种危及生命的情况，可能需要住院重症监护，或者癫痫需要长期药物治疗和相关生活方式的改变。因此，了解导致脑外伤患者颅修术后癫痫的因素可以帮助决定围手术期预防性抗癫痫药物。先前提出的PCS的危险因素包括年龄、性别、初次创伤的严重程度、去骨瓣-颅骨修补术间隔时间和颅骨修补术植入材料的增加。本系统综述旨在明确脑外伤患者发生PCS发生率和危险因素。
02
研究方法
●本系统综述是按照系统综述和meta分析(PRISMA)指南进行的。协议已在PROSPERO数据库上注册(CRD)。
表1：研究选择标准。
03
研究结果
图1：PRISMA流程图演示了研究选择过程
共有10项研究符合选择标准。其中两项研究由于另一篇论文的数据重复而被排除在外。因此，共纳入8项研究进行最终评价(图1)。
●3.1研究特点
纳入的研究主要是回顾性数据库(n=6)，一项前瞻性队列研究，一项研究报告了回顾性和前瞻性数据的混合(表2)。两项研究报告了所有适应症的颅骨修补术，但区分了TBI队列。一些论文(n=5)只报道了PCS的发生率，没有任何预测因素的分析，而其余的论文将PCS病例从对照因素中进行了分类，如基线人口统计、去骨瓣-颅骨修补术间隔和术中技术，从而分析了危险因素。
●3.2患者情况
总共报道了例脑外伤后颅骨修补术患者。在报告平均年龄(n=3)的研究中，平均年龄为39.1岁(例患者)。在报告中位年龄(n=2)的研究中，报告的中位年龄分别为42(40例患者)和30(例患者)。两项研究仅报告了患者的年龄范围，总体年龄为16-71岁(例患者)。一项研究报告了整个队列的颅骨修补术患者的年龄，但没有报告其TBI亚组的年龄。5项研究报告了性别(例患者)，其中75.0%为男性。很少有研究报告患者队列中创伤性脑损伤的严重性。两项研究报告了颅骨修补术前平均格拉斯哥昏迷评分(GCS)，总平均值为7.72(86例患者)。一项研究报告了名患者初始去骨瓣前的平均GCS为7.5。其余的研究(n=5)未报道基线GCS或其他表明TBI严重程度的参数。
●3.3PCS的发生率
在纳入的研究中，7.0%(例患者中64例)在颅骨修补术后出现新发癫痫发作。一项随机效应meta分析显示，总体估计PCS发生率为5.1%(95%CI2.6-8.2%)(见图2)。只有一篇论文(例患者，32例有PCS)报道了颅骨修补术后新发癫痫发作的时间，发现37.5%发生在24小时内;24h~7天15.6%;术后7天以上为46.8%。
●3.4危险因素
三项研究将他们的PCS患者与对照组的特征进行了分类，以便分析预测因素。三项研究比较早期和晚期颅骨修补术的DC并发症发生率。一项研究(16例患者)报告，在早期和晚期颅骨修补术组的一个月随访期内，癫痫发作均消失。虽然另外两项研究确实在他们的队列中观察到了癫痫发作，但他们在3个月和6个月时对“早期”和“晚期”颅骨修补术的定义是不同的，因此无法进行meta分析。第一项研究(70例患者)比较了大于和小于三个月去骨瓣-颅骨修补术间隔患者的PCS发生率；也比较硬脑膜缝合术的效果，但统计学无明显差异。另一项研究(例患者)描述晚期颅骨修补术(＞6个月)，但未达到统计学意义(p=0.)。此外，这尤其增加了即时和早期的风险(＜7天)，但无统计学意义。
在一项非随机研究中，一项研究(例患者)比较了两种用于颅骨修补术的钛板成形方法的结果。电脑塑形组和手工塑形组的PCS发生率无显著差异。其他研究(n=4)包括混合自体、钛和人工颅骨修补术材料的患者，但没有描述每个亚组PCS的频率。一项研究(例患者)采用病例对照设计，将PCS患者与健康对照组进行多变量分析。显著的独立预测因素为年龄＞50，颅骨修补术部位挫伤和颅骨修补术前的局灶性神经缺陷(表2)。颅骨修补术感染对PCS风险没有显著影响(OR3.01,95%CI0.-14.)。
表2：从每项纳入研究提取的相关数据
图2：在随机效应模型中使用FreemanTukeyDoubleArcsineProportion显示PCS合并发病率的森林图。
表3：使用ROBINS-I工具进行评估偏倚的风险
04
讨论
癫痫发作是创伤性脑损伤和颅骨修补术后的一个重要并发症。关于PCS的管理和预防性抗癫痫药物的使用仍然存在不确定性。
●4.1PCS的发生率
荟萃分析显示，在TBI患者队列中，PCS发生率为5.1%。观察到的统计异质性和缺乏高质量、有足够随访期的前瞻性研究影响了这一估计的可靠性。事实上，最近的一些前瞻性研究发现，在混合病例队列中，PCS的发病率在12.5-17.3%之间。然而，仅从这些研究中不能推断出TBI队列中PCS的发生率。此外，一些研究颅骨修补并发症并没有探讨癫痫的发生率。这可能反映了对PCS的认识不足，或者在这些系列中未观察到癫痫发作。严重创伤性脑损伤中创伤后癫痫的发生率为13.6%。
●4.2病患统计
本综述中患者队列的人口统计学特征与较大的TBI人群一致，男性占多数，平均年龄约为40岁。只有一项研究调查了年龄对PCS风险的影响，表明年龄超过50岁与更大的风险相关(OR6.1)。这种与年龄增长的相关性在具有混合队列的PCS研究中得到了证实，而且一般情况下，年龄增长会增加颅骨修补术并发症的风险。对具有各种适应症颅骨修补术患者的研究表明，男性性别与PCS风险之间存在关联。在TBI队列中没有发现类似的效果，这可能与男性在患者比例占优势有关。
●4.3创伤性脑损伤的严重程度
目前的证据表明创伤的严重程度可以预测创伤后癫痫发作的风险。然而，纳入的研究并没有提供足够的细节来分析TBI的严重程度对PCS风险的影响。有趣的是，Wang等人证实，颅骨修补术前的局灶性神经缺陷与PCS风险降低相关。相反，一项对有混合病例的颅骨修补术患者的研究显示了相反的结果，存在神经缺陷与PCS风险增加相关。需要进一步的研究来澄清(i)创伤严重程度与PCS之间的关系，以及(ii)神经缺损的PCS的风险性是否与损伤病理相关。Wang等人还发现，颅骨修补术部位存在脑挫伤会增加PCS的风险。众所周知，有脑挫伤和神经炎症的患者在创伤后癫痫发作的风险更大。然而，这些发现表明，在颅骨修补术过程中施加的机械力可能进一步增加该部位发作活动的风险。
●4.4头颅修补术的时机
综述表明，较大的去骨瓣-颅骨修补术间隔时间与PCS风险增加有关，尽管这没有达到统计学意义。这一趋势与其他研究一致，这些研究表明，早期颅骨修补术与几项指标的改善之间存在关联。一项研究探讨了颅修补术时机对并发症风险的影响，在DC后-天进行颅骨修补术时，并发症的风险最大，并在此时间点之后下降。然而，只有1例患者PCS，在去骨瓣术后30天内接受颅骨修补术后出现癫痫持续状态。相反，meta分析显示，在混合病例的患者中，颅骨修补术前的等待时间与PCS风险之间没有显著相关性。需要进一步研究评估创伤性脑损伤患者去骨瓣-颅骨修补术间隔时间与PCS风险之间的关系。
●4.5植入材料
目前可供颅骨修补术使用的材料种类繁多，包括自体骨、钛片/钛网、聚醚醚酮(PEEK)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。然而，在创伤性脑损伤队列中使用不同材料的益处和风险仍有待评估。8项研究中有4项使用不同材料进行了颅骨修补术。这些研究都没有评估使用植入材料的颅骨修补术后并发症的风险。一项研究比较了人工和计算机塑形的钛植入物在颅骨修补术后并发症方面的差异，两组间PCS发生率无显著差异。在各种潜在病理背景下，文献中对植入材料对颅骨修补术后并发症的影响进行了更广泛的探讨。尽管在术后感染风险方面观察到显著差异，但PCS风险的差异尚未得到证实。
●4.6感染
目前的证据表明，感染可能是混合病例PCS的一个危险因素。在纳入的研究中，一项研究探讨了颅骨修补术手术部位感染与PCS风险之间的关系。结果显示调整后OR3.0，但在多因素分析中未达到统计学意义。因此，需要进一步研究评估感染对创伤性脑损伤PCS的影响。
●4.7癫痫发作的时间
只有一项研究详细说明了与颅骨修补术相关的PCS时间。数据显示了PCS的双峰分布，一个峰值出现在头24小时，第二个峰值出现在修补术后一周多的时间，在此期间出现的总数不到20%。延迟颅骨修补术尤其会增加“即时”和“早期”癫痫发作的风险(分别为＜24小时和24小时至7天)，但该观察结果没有统计学意义。一项对名混合病理患者的PCS的研究发现，超过70%的PCS发生在颅骨修补术后的第一周，但另一项研究发现，名患者在两周后的发生率没有这种差异。需要进一步的研究来充分了解修补术后癫痫发作时间的分布。“早发”和“晚发”癫痫的标准化定义将有助于有意义的数据比较。
●4.8抗癫痫药物
没有一项研究评估抗癫痫药物在预防PCS中的功效。在大多数研究中，没有报道患者是否常规给予预防。最近在混合病理队列中的证据表明，预防性左乙拉西坦可以显著降低PCS的发生率。这是否适用于创伤性脑损伤还有待阐明。
●4.9局限性
这一系统综述的局限性在于:(1)缺乏评估脑外伤后PCS的研究，(2)探索PCS危险因素的研究数量更有限。不同的治疗方法和创伤机制可能会影响研究结果的普遍性。此外，证据水平普遍很低。只有一项研究是前瞻性设计，但样本量小，术后随访仅一个月。其他研究表明，这个间隔时间不足以检测PCS的总发病率。在纳入的研究中，这无法说明癫痫发作作为修补术后的孤立事件和癫痫的新诊断之间的区别。需要进一步的大型前瞻性队列研究来评估(i)PCS的真实发病率;(ii)延迟颅骨修补术是否真的能预测PCS;以及(iii)到目前为止识别的潜在风险因素的有效性。最后，还需要进行随机对照试验，以评估预防性使用抗癫痫药物是否有助于降低TBI患者的PCS风险。
朱侗明
博士，医院神经外科主治医师，博士期间师从朱剑虹教授进行神经再生及干细胞研究，目前为神经外科急救及神经重症团队成员