翻译：王玉康排版：杨靖
摘要目的
本文将对神经重症中镇静剂的适应证以及针对特定病人的镇静方案进行总结，还将对镇静剂对中枢神经系统的生理作用进行概述。
最近研究结果
大量的证据显示，对于综合ICU的病人，浅镇静优于不加选择的深镇静。有关重度急性脑损伤患者的镇静方案的选择多依赖于专家意见、生理学研究、观察性研究和小型干预性试验，目前尚缺乏随机对照试验证据的支持。不同的镇静剂各有不同的有益作用和副作用。
总结
针对神经ICU中特定的病人应保留持续深镇静策略。了解脑损伤患者的脑生理学变化有助于指导个体化镇静的实施，但针对特定的患者群体目前仍缺乏循证医学证据的支持。
关键词：脑损伤，重症监护，ICU，镇静，镇静剂和催眠药
引言
在综合ICU中，建议对机械通气的患者进行浅镇静而非深镇静，并进行每日唤醒策略。随机对照试验(RCT)证实了该方案的短期益处，如住ICU时间(LOS)缩短和机械通气时间减少等。不幸的是，上述试验均将脑损伤患者排除在外。在神经重症监护病房(NCCU)中，镇静剂适用于特定的治疗性适应证，而镇静剂的应用又会干扰神经系统的评估。本文将对NCCU中镇静剂的适应证、镇静方案的选择、镇静深度的监测以及常用镇静剂的药理特性进行综述。
NCCU中镇静剂的特殊适应证
颅内压(ICP)控制是NCCU中持续应用镇静剂的重要指征，但这一做法仅有低质量证据的支持。ICP是脑疝和脑灌注异常的前期预警信号。ICP升高的程度及持续时间是决定预后的关键。镇静剂可通过多种机制降低ICP。首先，镇静剂可抑制咳嗽反射及其他形式Valsalva动作。其次，镇静可减少躁动和激惹。第三，镇静可减少脑代谢(CMRO2)。脑血流(CBF)受CMRO2密切调节，而脑血流减少可引起脑血容量(CBV)下降，从而引起ICP/脑血容量曲线斜率下降。此外，当脑灌注处于临界状态时，CMRO2的减少可使恢复脑部供需平衡。第四，镇静剂可控制癫痫发作。最后，镇静剂还可以辅助降低ICP的其他治疗，如通过机械通气控制PaCO2等。
持续镇静是难治性癫痫持续状态(RSE)的抢救疗法。如果患者癫痫持续发作超过40分钟而对一线和二线抗癫痫药物无反应，则应考虑持续镇静。此时，指南推荐在持续脑电图(EEG)监测下给予麻醉剂量为硫喷妥钠、咪达唑仑、戊巴比妥或丙泊酚等。这一抢救疗法尚未得到RCT证据的明确支持。
NCCU中镇静的第三个特定指征是目标温度管理(TTM)策略。TTM与寒战有关，可导致患者不适，从而引起CMRO2和ICP升高。对于TTM策略，与长效镇静剂(如咪达唑仑和芬太尼)相比，短效镇静剂(如丙泊酚和瑞芬太尼)可能更可取。
最后，阵发性交感神经功能亢进(PSH)是严重获得性脑损伤后出现的一种罕见的临床综合征，可表现为阵发性心动过速、高血压、呼吸急促、高热和传入神经刺激后的异常痉挛等。持续镇静可有效控制PSH的症状。此时GABA激动剂(如丙泊酚和咪达唑仑)不作首选，但阿片类药物和α-2受体激动剂(如可乐定或右美托咪啶)是ICU内PSH患者的临时性有效治疗选择。
除了上述特定的适应证之外，无论患者的入院诊断如何，NCCU患者的镇静策略均应选择浅镇静而非深镇静，这样可以方便进行神经系统评估，并避免持续镇静的副作用。
镇静深度评估
指南推荐不断滴定镇静药物的剂量以达浅镇静，并采用临床量表设定治疗目标，期间注意反复评估镇静深度。对于NCCU中特定适应证患者，应将不断滴定药物剂量直至达到治疗目标，并进行适当监测，如以ICP控制为目标时需监测ICP，控制癫痫发作时需连续监测EEG，针对TTM策略以及控制PSH症状时采用特定的临床量表等。停用镇静剂时的适当监测也是至关重要。
双频指数(BIS)监测仪采用经过特殊处理的EEG信号来量化镇静深度，如联合使用神经肌肉阻滞剂时的深镇静评估和无法使用镇静量表时的浅镇静评估等。对于脑外伤(TBI)病人，BIS已显示出预后预测价值。
镇静方案和唤醒测试
临床神经系统查体对于NCCU中病人的评估至关重要，其主要目标有三个：首先，检测是否存在神经系统异常；第二，进行鉴别诊断并确定病变可能的解剖部位；第三，系列评估神经系统疾病的进展。镇静会干扰神经系统体检检查的结果，因此我们应避免不必要的镇静，还应不断滴定药物剂量以达到治疗目标，并且一旦适应证不再存在就需立即停止镇静剂，并在停药期间进行密切监测。程序化镇静方案有助于降低综合ICU患者的住院时间。仅有一项研究评估了程序化镇静在NCCU中的有效性。该研究采用前后对比设计，结果发现，程序化镇静可实现充分的疼痛控制，减少丙泊酚和咪达唑仑的用量，并可在每日神经唤醒试验(NWT)时更快地苏醒。在综合ICU中，由于可能存在无法解释的长期意识丧失，NWT被证实可明显减少不必要的技术检查次数。为需行ICP控制而镇静的患者进行NWT仍存在争议，因为中断镇静存在神经损害的风险，而NWT发现新发神经系统病变的可能性很低。最近有五项研究发现，NWT与神经监测参数的恶化有关。因此，目前数据不支持对重度脑损伤患者不加选择地实施NWT，执行NWT时应进行密切监测。
NCCU中的镇静剂
表1总结了不同镇静剂的优点和缺点。
图1比较了不同镇静剂对神经生理学参数的影响，如CPP，ICP，CBV，CBF，CMRO2和葡萄糖代谢(CMRgluc)等。
丙泊酚
丙泊酚是一种GABA受体激动剂，是ICU中最常用的镇静剂。丙泊酚半衰期短，累积效应弱，即使长时间应用，停药后也能快速恢复。丙泊酚可明显降低ICP，是治疗颅内高压的首选镇静剂，但它也存在着明显的血液动力学抑制效应，有可能会降低CPP。丙泊酚具有剂量依赖的脑电抑制作用，可用作RSE的三线治疗。此外，丙泊酚不会阻断脑血管的自动调节功能和CBF-CMRO2的偶联效应。然而，长期大量输注丙泊酚与丙泊酚输注综合征(PRIS)有关。PRIS是一种罕见的临床综合征，其特征在丙泊酚作用于线粒体从而导致肌肉能量耗竭，进而导致横纹肌溶解、心律不齐和心脏停搏等。大多数情况下，PRIS具有致命性危险。
咪达唑仑
与丙泊酚相比，咪达唑仑降低CMRO2、CBF和ICP的效应不明显，这就是不推荐利达唑仑作为治疗颅内高压一线药物的原因之一。与所有苯二氮卓类药物一样，咪达唑仑具有抗惊厥作用，但不会产生等电EEG。一项纳入四项研究例患者系统评价文章比较了丙泊酚和咪达唑仑对TBI患者的镇静作用，结果发现，两种药物的疗效和安全性相似，且ICP和CPP的控制效果无显著差异。另一项系统评价发现，与咪达唑仑相比，丙泊酚可降低血压，并降低CPP。长时间输注咪达唑仑的一个重要缺点是由于其组织蓄积和活性代谢物作用导致不可预知的长时间无法唤醒。最近一项多中心的前后对照研究发现，从基于“咪达唑仑-芬太尼”的镇静镇痛方案转换为“丙泊酚-瑞芬太尼”方案可有效避免唤醒延迟，并有助于尽早脱离呼吸机。一项单中心的观察性队列研究发现，唤醒延迟与使用咪达唑仑之间存在关联。由于咪达唑仑可能会造成预后的误判，因此不建议在心肺复苏术后的病人身上使用苯二氮卓类药物。另外，使用咪达唑仑是发生谵妄和创伤后应激障碍的独立危险因素。
氯胺酮
氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可产生遗忘、镇静和镇痛作用。氯氨酮兼具镇痛和镇静特性，对血液动力学影响甚微，并具有扩张肺血管效应，这使得氯胺酮成为麻醉科和重症监护室中的应用日益广泛。氯胺酮具有阿片类药物的集约效应（减少阿片类药物的用量）。但目前缺乏长期应用氯胺酮安全性的数据。氯胺酮与肝衰竭和出血性膀胱炎有关。
20世纪70年代以前，氯胺酮长期被禁用于存在颅内高压危险的患者。然而，最近一项纳入7项研究名成人和55名小儿重症TBI患者的系统回顾发现，氯胺酮不仅不会增加ICP甚至还有可能会降低ICP。也有系统评价在非脑外伤患者身上发现了同样的结果。氯胺酮存在已知拟精神病效应，临床医生担心发生谵妄的风险。然而，一项回顾性队列研究比较了基于氯胺酮和非氯胺酮的镇静作用，结果发现，两者的谵妄发生率和谵妄天数没有显著差异。
部分证据显示氯氨酮可能具有神经保护作用。氯胺酮可降低离体人胶质瘤细胞中谷氨酸诱导的炎性细胞因子的产生，并可降低儿童额叶谷氨酸得浓度。最近有RCT研究证实，氯胺酮可能会抑制皮层扩散性去极化(CSD)，从而改善急性神经系统损伤患者的预后。
氯胺酮对不同区域的CMRO2具有不同的影响：额叶、岛叶和前扣带回的CMRO2增加，而桥脑、小脑和颞叶的CMRO2则减少。CMRO2的区域差异与CBF的变化不一致。
对于顽固性癫痫患者，突触后GABA-A受体的数量和活性下调，而NMDA受体的数量和活性上调，这会导致GABA受体激动剂的抗癫痫效应减低。从这个角度来看，早期使用氯胺酮是否有助于癫痫的早期控制或改善预后是一个有趣的假设，目前尚无随机对照研究的证据支持。目前，氯胺酮主要在5-6种抗癫痫药失效后才建议使用。一项回顾性研究发现，氯胺酮有助于1/3的难治性癫痫或超级RSE患者实现症状长期控制。
右美托咪啶
右美托咪啶是一种α-2受体激动剂，具有镇静作用，但不会引起反应迟钝或昏迷，还具有一定的镇痛作用，但不会影响呼吸。最近的Cochrane综述发现，与传统药物(如丙泊酚)相比，右美托咪啶有助于缩短带呼吸机时间和住院时间。在NCCU中，与咪达唑仑或丙泊酚相比，右美托咪啶有助于进行神经系统评估。目前有关α-2受体激动剂在NCCU中应用的安全性和有效性的文献很少。但目前有限的低质量证据表明，在神经重症病人中应用右美托咪啶不存在安全性问题；右美托咪啶应用的有效性也缺乏可靠的数据支持。目前，尚无研究将右美托咪啶与可乐定在NCCU中进行比较。
挥发性麻醉剂
挥发性麻醉剂的潜在的益处包括起效快、支气管扩张、降低CMRO2以及通过呼气末气流监测易于滴定等。长时间给予挥发性麻醉剂还可以减少剂量调整，从而提高镇静的稳定性。最近的meta分析发现，与丙泊酚和咪达唑仑相比，应用挥发性麻醉剂的患者更早清醒，其气管插管时间也显著缩短，但LOS无差异。尽管如此，挥发性麻醉剂仍未在NCCU中常规使用，因为挥发性麻醉剂可能会提高CBF，从而引起ICP升高；但有一项研究发现，与丙泊酚相比，使用挥发性麻醉剂后的ICP无显著差异。然而目前应用挥发性麻醉剂仍然存在一些问题，其中包括潜在的环境污染等。长期使用挥发性麻醉剂与长期的认知功能障碍(尤其是儿童)密切相关。然而，也有一项研究发现，与使用丙泊酚相比，使用异氟烷后患者的CSD明显降低。
阿片类药物
芬太尼可轻微降低(或不降低)CBF和CMRO2。舒芬太尼也具有类似的效果。有研究发现，给予舒芬太尼后患者的ICP略有增加，但这很可能是由于血压暂时下降引起的正常的自我调节的结果。瑞芬太尼可导致CBF轻微升高，这在临床上可忽略不计。鉴于上述三者对ICP、CBF和CMRO2的影响非常相似且影响细微，应根据药代动力学特点确定阿片类药物的选择：瑞芬太尼代谢快，有助于进行神经学评估，可预测唤醒。但是，如果需要长时间的深镇静，则可能首选芬太尼或舒芬太尼。
巴比妥类
巴比妥类药物会引起剂量依赖的脑电图抑制，几乎可完全抑制基础代谢以上的所有皮层活性，同时还伴有CMRO2、CMRgluc和CBF的下降。大剂量巴比妥类药物具有血液动力学抑制作用。巴比妥类的其他副作用包括肠梗阻，睫状体运输丧失、肾*性、肝*性、肾上腺抑制作用和强烈的免疫抑制作用等。另外，巴比妥酸盐输注可导致唤醒时间延迟。鉴于上述副作用，巴比妥类药物主要用于难治性癫痫发作和难以控制颅内高压的抢救性治疗。最近的RCT结果显示，用于难治性颅内高压的其他抢救疗法(如低温和去颅骨瓣减压术等)已经过时或至少存有争议。按照现行指南的推荐，巴比妥类是常规标准治疗和外科治疗无效的难治性颅内高压患者的一线抢救疗法。有RCT显示，硫喷妥钠(负荷剂量2～5mg/kg，维持剂量3mg/kg/h)的疗效优于戊巴比妥(负荷剂量10mg/kg，然后维持剂量1mg/kg/h)。
在极端病情下，作为最后的挽救性治疗，目前尚无RCT比较巴比妥类与其他镇静剂的疗效差别。目前还没有发现其他具有类似强大功能的药物，因此，巴比妥类将很有可能在未来的治疗继续发挥作用。
总结
镇静剂对综合ICU患者具有较为普遍的适应证，在NCCU中还具有一些特定的适应证。应用镇静药物时应设定一定的镇静目标，给药期间需监测其效应和副作用。了解脑损伤患者的脑生理学变化有助于指导个体化镇静的实施，但针对特定的患者群体目前仍缺乏循证医学证据的支持。
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